Początkowo pracował w przedsiębiorstwie reklamowym. Sławę przyniósł mu wydany w 1993 roku thriller Along Came the Spider zekranizowany jako W sieci pająka, z Morganem Freemanem w roli głównej. To także literacki debiut ulubionego bohatera Pattersona – Alexa Crossa, czarnoskórego policjanta i psychologa prowadzącego własną praktykę, a wcześniej detektywa waszyngtońskiej policji oraz agenta FBI, który specjalizuje się w tropieniu seryjnych zabójców. W rolę Crossa Freeman wcielał się dwukrotnie, wcześniej także w filmie Kolekcjoner, który powstał na podstawie powieści Kiss the Girls. Pisarski styl Pattersona wyróżnia szybkie tempo narracji, punktowane bardzo krótkimi rozdziałami.
Niedługo po sukcesie książki W sieci pająka Patterson odszedł z firmy i poświęcił się wyłącznie karierze pisarskiej. W 2006 sprzedał ponad 12 milionów książek w Ameryce Północnej. W sumie jego powieści zostały już wydane w nakładzie ponad 220 mln egzemplarzy na całym świecie[1]. Zdobył nagrodę im. Edgara Elana Poe oraz inne prestiżowe wyróżnienia. Jego książki wielokrotnie pojawiały się na szczytach list bestsellerów w "New York Times".
Patterson pisze książki również ze współautorami, takimi jak Maxine Patero, z którą współtworzy serię książek Kobiecy Klub Zbrodni, czy Andrew Grossem i często powtarza, że współpraca z innymi przynosi nowe i interesujące pomysły do jego opowieści.
Ufundował Page Turner Awards. Patterson przekazał ponad 600 tys. dolarów na przedsiębiorstwa, szkoły i inne instytucje, które promują czytanie książek.
Druga seria jego książek, wspomniany Kobiecy Klub Zbrodni, doczekała się emisji w telewizji. Na kanwie tej serii powstał także cykl gier komputerowych z gatunku hidden objects (ukryte obiekty), wydanych m.in. przez studio "I- play/Oberon Media" z siedzibą w Nowym Jorku.
Patterson otrzymał stopień kawalera Manhattan College.
Ekranizacji doczekały się dwie pierwsze książki z Alexem Crossem: W sieci pająka i Kolekcjoner. Na podstawie serii Kobiecy Klub Zbrodni powstał jeden sezon serialu o tym samym tytule. W 2011 roku na ekrany kin wszedł film Alex Cross, z Tylerem Perry w roli głównej.
Obecnie książki Pattersona publikuje wydawnictwo Albatros (wszystkie pozycje od 2003 roku) oraz Hachette Polska (seria Maximum Ride).
Wcześniej wydawane były także przez wydawnictwo Amber (cykl z Aleksem Crossem do części szóstej i część niepowiązanych powieści, wydawane jako srebrna seria), wydawnictwo Świat Książki (książki Ty umrzesz pierwszy i Druga szansa, Listy pisane miłością, Pamiętnik pisany miłością) oraz wydawnictwo Prószyński i S-ka (Oto nadchodzi pająk; stąd 3 różne tytuły tej powieści).