Stwardnienie guzowate


Stwardnienie guzowate w encyklopedii

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania

Stwardnienie guzowate (łac. sclerosis tuberosa), choroba Bourneville’a-Pringle’a (łac. morbus Bourneville-Pringle), TSC (od ang. tuberous sclerosis complex) – rzadka, wielonarządowa choroba uwarunkowana genetycznie, należąca do grupy fakomatoz, powodująca zmiany w nerkach, sercu, gałkach ocznych, mózgu, płucach i skórze, często związana z niepełnosprawnością intelektualną i padaczką. Stwardnienie guzowate zostało opisane jako nowa jednostka chorobowa w 1880 roku przez Désiréa-Magloire’a Bourneville’a. Przez ostatnie dwa dziesięciolecia dokonał się znaczny postęp w wiedzy o tej chorobie, związany z odkryciem jej genetycznego podłoża – mutacji w genach TSC1 i TSC2. Stwarza on nowe możliwości skutecznej terapii stwardnienia guzowatego.

Spis treści

Historia | edytuj kod

 Osobny artykuł: Historia odkrycia i badań nad stwardnieniem guzowatym. Ilustracja z atlasu P. Rayera przedstawiająca végétations vasculaires (przypuszczalnie zmiany skórne w przebiegu stwardnienia guzowatego)[2]

Pierwsze opisy stwardnienia guzowatego pochodzą z XIX wieku i wiążą się z rozkwitem wiedzy o chorobach skóry przypadającym na ten okres. W 1835 francuski dermatolog Pierre François Olive Rayer opublikował atlas chorób skóry, w którym przedstawił 400 różnych jednostek chorobowych, w tym prawdopodobnie stwardnienie guzowate pod nazwą végétations vasculaires.

W 1850 angielscy dermatolodzy, Thomas Addison i William Gull opisali kolejny przypadek, 4-letniej dziewczynki z charakterystyczną wysypką w okolicy nosa i obydwu policzków, opisaną przez nich jako vitiligoidea tuberosa[3]. Kolejnym, który opisał chorobę, był niemiecki patolog Friedrich Daniel von Recklinghausen. Opisany przez niego w 1862 przypadek noworodka, który zmarł zaraz po porodzie, nie został jednak uznany przez niego jako odrębna jednostka chorobowa, raczej jako patologiczno-anatomiczna ciekawostka[4]. Sekcja noworodka wykazała obecność licznych guzów mięśnia sercowego, z których jeden miał rozmiary „gołębiego jaja”. Recklinghausen określił te guzy jako myomata, ponadto stwierdził liczne stwardnienia w mózgu. W 1881ten sam autor opisał inną fakomatozę, nazwaną później jego imieniem (choroba von Recklinghausena).

Z 1880 pochodzi pierwszy, klasyczny opis choroby autorstwa francuskiego neurologa Désiré’a-Magloire’a Bourneville’a. Jego pacjentka, 15-letnia Marie, prezentowała opóźnienie psychoruchowe, padaczkę, połowiczy niedowład kurczowy, charakterystyczne zmiany skórne na nosie, policzkach i czole (rozpoznane mylnie przez Bourneville’a jako trądzik różowaty) i małe włókniaki na karku. Objawy neurologiczne ujawniły się w niemowlęctwie, w wieku lat 3 trafiła do szpitala, gdzie jej choroba została określona jako nieuleczalna. 7 maja 1879 roku zmarła w szpitalnym łóżku. Sekcja wykazała twarde, lite guzy zakrętów mózgu, nazwane przez Bourneville’a sclérose tubéreuse des circonvolution cérébrales. Wprowadzona nazwa choroby pochodziła od greckich słów tuber, oznaczającego bulwę lub ziemniaka, i skleros, znaczącego „twardy”[5]. Uznał on, że te zmiany w mózgowiu były bezpośrednią przyczyną drgawek. Ponadto, stwierdzono białawe masy w obu nerkach.

W roku 1881 kolejny przypadek, dwuletniego dziecka które zmarło w stanie padaczkowym, opisał niemiecki lekarz Hartdegen z kliniki w Lipsku. Jako pierwszy przeprowadził badanie histologiczne tkanki mózgowej chorego na TSC; badanie post mortem ujawniło małe guzki w komorach bocznych mózgu i obszary stwardnienia kory mózgu, w których mikroskopowo stwierdził obecność dużych zwojopodobnych komórek – określił je mianem glioma gangliocellulare cerebri congenitum[6]. W tym samym roku Bourneville wraz z Édouardem Brissaudem opisał podobne zmiany u zmarłego 4-letniego chłopca ze stwardnieniem guzowatym, u którego objawy pojawiły się już w 4 miesiącu życia i spowodowały poważne upośledzenie umysłowe. Francuzi opisali guzowate zmiany kory mózgu, małe, twarde guzki w ścianie komór mózgu i małe guzy w miąższu nerek[7]. Do 1889 roku Bourneville opisał jeszcze dziesięcioro pacjentów ze stwardnieniem guzowatym.

Ilustracja z artykułu Bourneville’a i Brissarda[7] pokazująca zmiany w mózgowiu chorego na stwardnienie guzowate

Z 1885 pochodzi kolejne doniesienie o zmianach skórnych w TSC, autorstwa Felixa Balzera i Pierre’a Eugene’a Menetriera[8]; zmiany te określono jako gruczolaki gruczołów łojowych skóry twarzy i głowy (adénomes sébacés de la face et du cuir), co jak wiadomo dzisiaj, nie jest prawdą. Szkocki dermatolog John James Pringle przedstawił opis 25-letniej kobiety z obniżoną inteligencją, zmianami skórnymi rąk i nóg oraz charakterystyczną, grudkową wysypką na twarzy[9]. Pringle odnalazł też w literaturze trzy wcześniejsze doniesienia i dotarł do dwóch niepublikowanych. Termin adenoma sebaceum przyjął się w medycynie zamiennie z eponimem guzków Pringle’a albo choroby Pringle’a (skórne objawy stwardnienia guzowatego).

Następne lata przyniosły więcej opisów choroby, a kolejni lekarze dodawali objawy do obrazu klinicznego chorób: Bourneville’a i Pringle’a , ponieważ związek między tymi chorobami nie był jeszcze dostatecznie ustalony. W 1901 Giovanni Battista Pellizzi opisał dokładnie patologię układu nerwowego w TSC, opisując ich dysplastyczny charakter i ubytki demienilizacyjne w ich obrębie. Richard Kothe w tym samym czasie odnotował obecność włókniaków okołopaznokciowych u chorych[1], odkrycie jednak zapomniane i przypisywane Joannesowi Koenenowi, który opisał je przeszło trzydzieści lat później[10] (od niego wzięły też nazwę). Paul Schuster w 1914 roku jako pierwszy opisał ognisko skóry szagrynowej jako objaw TSC[11], a znamiona bezbarwne pozostawały niezdiagnozowane aż do 1932 roku, gdy zwrócili na nie uwagę Critchley i Earl[12]. W 1924 Henry Marcus pierwszy stwierdził charakterystyczny obraz zwapnień okołokomorowych w radiogramie u chorych ze stwardnieniem guzowatym[13].

Zmiany na dnie oka u chorych na stwardnienie guzowate opisał dokładnie w 1920 Jan van der Hoeve, który nadał im nazwę phacoma i powiązał stwardnienie guzowate z innymi chorobami: chorobą von Hippla-Lindaua i wspomnianą już chorobą von Recklinghausena, wprowadzając pojęcie fakomatozy[14]. W 1908 roku niemiecki neurolog Heinrich Vogt podał kryteria diagnostyczne TSC, definitywnie łącząc objawy neurologiczne i dermatologiczne w jednym opisie choroby. Przez wiele lat podana przez Vogta triada objawów epilepsja–idiotyzm–adenoma sebaceum była w użyciu, dopiero w latach 60. stwierdzono, że mniej niż 1/3 pacjentów wykazuje wszystkie trzy objawy[15]. Kolejnym istotnym odkryciem było stwierdzenie, że TSC jest chorobą genetyczną. Dokonał tego Kirpicznik w 1910 roku, który opisał przypadki bliźniąt jedno- i dwujajowych oraz jedną rodzinę w której trzy kolejne pokolenia chorowały na stwardnienie guzowate[16]. Przed nim Pringle, Balzer i Menetrier odnotowali rodzinne występowanie zmian skórnych charakterystycznych dla stwardnienia guzowatego. Dziedziczenie choroby w trzech generacjach jednej rodziny opisał Berg w 1913 roku[17]. Edward Cockayne w 1933 roku zwrócił uwagę na dominujący sposób dziedziczenia TSC[18], a po nim podobne obserwacje ogłosili Gunther i Penrose[19].

W 1911 Edward Sherlock przedstawił dziewięć przypadków choroby i stworzył termin epiloia (zbitka greckich słów epilepsia i anoia, z których drugie oznacza upośledzenie umysłowe)[20]. Termin został raczej zarzucony i jest rzadko używanym synonimem TS. W 1981 genetyk Robert James Gorlin podał użyteczny skrótowiec EPILOIA, pozwalający zapamiętać najważniejsze objawy choroby: epilepsy, low intelligence, adenoma sebaceum[21]. Z 1918 roku pochodzi pierwszy opis limfangioleiomiomatozy u pacjentki z TS, autorstwa René Lutembachera[22].

Epidemiologia | edytuj kod

Stwardnienie guzowate spotykane jest we wszystkich grupach etnicznych i rasowych, jednakowo często u obu płci. Szacunki co do częstości choroby znacznie się różnią; kiedyś stwardnienie guzowate uważane było za niezmiernie rzadkie, obecnie, wraz z postępem w diagnostyce i rosnącą wiedzą na temat choroby, liczba rozpoznań rośnie. W latach 50. częstość oceniano na 1:150 000, obecnie proponuje się 1:6800-1:17 300[23]. Oznacza to, że na tę chorobę na całym świecie choruje około 2 milionów osób[24].

Patogeneza | edytuj kod

Odkrycie przyczyny choroby | edytuj kod

Przełomem w badaniach nad genetyką TSC było odkrycie Fryera ze współpracownikami z 1987 roku, którzy wykazali, że gen stwardnienia guzowatego dziedziczy się łącznie z grupami krwi AB0[33]. Pozwoliło to określić prawdopodobne locus genu TSC na długim ramieniu 9 chromosomu, w pobliżu locus dla grup krwi AB0. Ponieważ wielu chorych nie wykazywało zmian w tym locus, kilka zespołów badawczych zaczęło poszukiwać dodatkowych genów zaangażowanych w patogenezę TSC. W 1992 roku opublikowano w Nature Genetics ich wspólną pracę, dowodzącą istnienia locus choroby na 16 chromosomie[34]. Rejon 16p13.3 był już zmapowany przez badaczy szukających genu APKD1 związanego z wielotorbielowatością nerek typu 1, więc szybko odkryto gen TSC2 odpowiedzialny za postać TSC związaną z chromosomem 16[35]. Dopiero dekadę po odkryciu locus na chromosomie 9 ostatecznie zidentyfikowano gen TSC1, o czym doniósł międzynarodowy zespół naukowców na łamach Science w sierpniu 1997 roku[36].

Etiologia | edytuj kod

Choroba spowodowana jest mutacją z utratą funkcji w genach TSC1 albo TSC2. W 2/3 przypadków jest to sporadyczna mutacja, u pozostałych pacjentów dziedziczenie jest autosomalne dominujące. Produkt białkowy genu TSC1 zlokalizowanego na 9. chromosomie (9q34) to hamartyna, gen TSC2 ma locus na 16. chromosomie i koduje tuberynę. Z tym samym locus wiąże się jedna z postaci zespołu wielotorbielowatych nerek; duże delecje u 2% pacjentów z mutacją TSC2 powodują wystąpienie objawów obu tych chorób. Obydwa geny – TSC1 i TSC2genami supresorowymi. Mechanizm patogenezy stwardnienia guzowatego jest analogiczny do tego opisanego przez Knudsona w przypadku siatkówczaka (teoria „dwóch uderzeń”[37]) i polega na spontanicznej mutacji w drugim allelu i utracie funkcji genu. Być może wyjątkiem są guzy kory mózgowej, w których patogenezie postuluje się mechanizm haploinsuficjencji[23]. Nie potwierdzono doniesień o związku choroby z loci 12q (OMIM 191091) i 11q (OMIM 191090). Hamartyna i tuberyna funkcjonują w komórce jako kompleks Rheb-GTPazy zaangażowany w regulację podziałów komórkowych, hamujący szlak sygnalizacyjny mTOR. Mutacje w którymkolwiek z genów TSC1 albo TSC2 powodują, że kompleks jest nieaktywny, podziały komórek są zaburzone, a to z kolei sprzyja powstawaniu guzów nowotworowych.
Somatyczne mutacje w genie TSC1 odpowiadają za sporadyczną limfangioleiomiomatozę. (OMIM#606690)[38] i powstawanie naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek. Mutacje w genie TSC1 są też wiązane z ogniskową dysplazją korową Taylora (OMIM#607341)[39].

Schemat przedstawia rolę kompleksu hamartyny i tuberyny w komórce (objaśnienia w tekście)

Pozakomórkowy czynnik wzrostu wiąże się z receptorem błonowym, co aktywuje kinazę fosfoinozytydu (PI3K), która z kolei fosforyluje 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2) do 3,4,5-trifosforanu fosfatydyloinozytolu (PIP3) (fosforylację hamuje białko PTEN). Proces ten stwarza kinazie białkowej Akt miejsce wiązania do błony komórkowej, gdzie kinaza Akt jest aktywowana na drodze fosforylacji przez 3-fosfatydyloinozytydozależną kinazę białkową 1 (PDK1). Kinaza Akt hamuje kompleks TSC1/TSC2 przez fosforylację cząsteczki tuberyny. Kompleks hamartyna/tuberyna ma aktywność białka aktywującego GTP-azy (GAP): aktywuje GTP-azę katalizującą przejście kompleksu GTP-Rheb do Rheb-GDP. Białko mTOR (ssaczy cel rapamycyny, mammalian target of rapamycin) tworzy kompleks z białkami raptor (białko związane z regulacją mTOR, akronim od ang. Regulatory associated protein of mTOR) i GβL. Rheb-GTP aktywuje kompleks mTOR-raptor prowadząc do fosforylacji przez tę kinazę białek S6K (kinazy rybosomalnej S6) i białka wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji transkrypcji (4E-BP1), aktywując pierwsze białko i hamując drugie. W rezultacie prowadzi to do syntezy białek i wzrostu komórki. Na schemacie zaznaczono potwierdzone mechanizmy regulacji kompleksu hamartyna/tuberyna i białka Rheb: niski poziom ATP w komórce i obecność AMP aktywuje reakcję kinazy LKB1 fosforylującej kinazę aktywowaną przez AMP (AMPK), która z kolei fosforyluje tuberynę zwiększając aktywność GAP kompleksu hamartyna/tuberyna; hipoksja poprzez białko REDD1 również aktywuje kompleks hamartyny/tuberyny, podczas gdy aktywowane mitogenami kinazy ERK1/2 i RSK1 hamują go. Lek rapamycyna wiąże się z kompleksem mTOR/raptor/GβL zmniejszając jego aktywność. Symbol P oznacza przyłączaną przez kinazy resztę fosforanową[23][40].

 Osobne artykuły: kinaza mTOR, hamartynatuberyna.

Objawy i przebieg | edytuj kod

Zmienność obrazu klinicznego w stwardnieniu guzowatym jest bardzo duża, nawet w obrębie jednej rodziny. Wiele objawów pojawia się w miarę rozwoju dziecka. Nierzadka jest poronna postać choroby (forme fruste). Zmiany narządowe w stwardnieniu guzowatym mają charakter zaburzeń rozwojowych typu hamartomy, hamartii, hamartoblastomy (rzadko) i odpryskowiaka, a na podłożu niektórych z nich rozwijają się nowotwory złośliwe, zwłaszcza mózgu i nerek.

Ośrodkowy układ nerwowy | edytuj kod

RM głowy pacjenta ze stwardnieniem guzowatym w sekwencji T2: widoczne podwyściółkowe guzki okołokomorowe i podkorowe hamartomata

Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego czaszki wykazuje nieprawidłowości u 80-95% pacjentów z TSC[41]. Większość tych zmian lokalizuje się nad namiotem móżdżku, znacznie rzadziej zmiany stwierdza się podnamiotowo. W klasycznym obrazie choroby w mózgowiu obecne są następujące rodzaje zmian:

  • podwyściółkowe guzki okołokomorowe (ang. subependymal (heterotopic) nodules) – guzki pod wyściółką układu komorowego, nierzadko wapniejące. Zwapnienia są szczególnie dobrze widoczne w obrazach uzyskanych w tomografii komputerowej, ale widać je także w obrazach RM T1- i T2-zależnych jako obszary obniżonego sygnału[42]. Historycznie, w badaniu pneumoencefalograficznym guzki prezentowały się objawem „okapującej świecy” (ang. „candle guttering” sign). Guzki podwyściółkowe typowo występują w ścianach komór bocznych, ale znajdowano je we wszystkich przestrzeniach komorowych mózgowia[43][44]; wykazują predylekcję do umiejscowienia w okolicy otworu międzykomorowego Monro.
  • guzy korowo-podkorowe (guzki korowo-podkorowe, ang. cortical/subcortical tubers) – hamartomatyczne, guzowate zmiany w korze lub pod nią. Obecnie określenie guzów (cortical tubers) rezerwuje się dla dysplastycznych zmian zakrętów mózgowia o twardej, guzowatej spoistości, zwykle występujących na wierzchołku zakrętu. Guzy typowo występują w zakrętach kory mózgu, ale zdarzają się też guzy kory móżdżku[43]. Guzy korowo-podkorowe stwierdzano już u płodu w 20. tygodniu ciąży[45]. Uważa się, że zmiany te stanowią wyraz zaburzonej migracji komórek nerwowych w przebiegu rozwoju układu nerwowego. Traktuje się je łącznie ze zmianami mniej odgraniczonymi i widocznymi nieraz tylko mikroskopowo jako zaburzenia architektury kory i określa razem jako ogniskową korową dysplazję[46]. W RM zmiany te w obrazach T1-zależnych dają niski sygnał, a w obrazach T2-zależnych i sekwencji FLAIR silny[43]. Niekiedy ulegają degeneracji torbielowatej, ale nigdy transformacji nowotworowej[46]. Badania kliniczne dowodzą, że istnieje korelacja między dużą liczbą guzów (>7) u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym a wystąpieniem w niemowlęctwie drgawek i opornej na leczenie padaczki; liczba guzów byłaby niezależnym czynnikiem rokowniczym dla ewentualnego upośledzenia umysłowego[44].
  • gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. subependymal giant cell astrocytoma, SEGA). Guz rozwija się z ulegających transformacji złośliwej guzków podwyściółkowych, zazwyczaj w głowie jądra ogoniastego, w sąsiedztwie otworu międzykomorowego Monro, co nierzadko skutkuje wodogłowiem; nowotwór ten rozwija się u 6-14% chorych z TSC[23]. Szczytowy okres pojawienia się gwiaździaka przypada na okres 8-18 roku życia.
 Osobny artykuł: Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy.
  • heterotopie istoty białej mózgu (ang. white matter linear migration lines) – częste (przy starannej ocenie widoczne na obrazach RM T2-zależnych u 20-30% pacjentów[46]), ale dyskretne zmiany mające postać pasm przebiegających od guzków podwyściółkowych w kierunku powierzchni kory mózgu (albo guza korowo-podkorowego) bądź od prawidłowej ependymy do guzowatej zmiany w korze mózgu[47].

Rzadsze zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym stwierdzane u pacjentów z TSC to częściowa (ale nie całkowita) agenezja ciała modzelowatego[42][48], rozległa dysplazja kory mózgu powodująca nawet hemimegalencefalię[49], agenezja albo hipoplazja półkul móżdżku bądź robaka móżdżku[46].

Zmianom narządowym towarzyszą objawy neurologiczne. U 70-90% pacjentów występują napady padaczkowe, z których pierwsze pojawiają się zwykle w pierwszym roku życia i mają charakter napadów zgięciowych (zespół Westa). U ponad połowy chorych występuje opóźnienie rozwoju psychoruchowego lub umysłowego. Częste są zaburzenia neurobehawioralne, takie jak autyzm, schorzenia ze spektrum autyzmu[50] czy ADHD. Duże badanie na 108 pacjentach z TSC wykazało, że padaczka występuje u 80% z nich, a opóźnienie umysłowe u 44%, z czego u 2/3 upośledzenie umysłowe było ciężkie (IQ<21)[51].

Nerki | edytuj kod

Od 75 do 85% pacjentów z TSC posiada łagodne hamartomatyczne guzy nerek – naczyniakomięśniakotłuszczaki (angiomyolipomata)[52] (w niektórych źródłach określane jako choristoma[53], a w innych jako nowotwory łagodne). Wielkość guzów powyżej 3 cm (według niektórych autorów, powyżej 4 cm) wiąże się z dużym ryzykiem potencjalnie groźnego dla życia samoistnego krwotoku (zespół Wünderlicha). Od 20 do 30% pacjentów z TSC ma torbiele nerek, u 2-3% rozwija się wielotorbielowatość nerek. Obecność naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek wiąże się z nieco zwiększonym (2 do 3%) ryzykiem raka jasnokomórkowego nerki; nowotwór rozwija się wcześniej u pacjentów z TSC w porównaniu z resztą populacji. Ponadto częściej niż w populacji występują inne typy raka nerki – brodawkowaty (carcinoma papillare), chromofobny (carcinoma chromophobicum) i onkocytoma[54]. Naczyniakomięśniakotłuszczaki charakteryzują się zwiększoną skłonnością do krwawień, dlatego każdy zabieg i biopsja guza musi odbywać się przy zachowaniu odpowiednich środków ostrożności ze strony lekarza.

 Osobny artykuł: Naczyniakomięśniakotłuszczak.

Wątroba | edytuj kod

W wątrobie również występują naczyniakomięśniakotłuszczaki, których częstość powyżej 10. roku życia wynosi około 40-50%. Zazwyczaj przebiegają bezobjawowo[55].

Skóra i błony śluzowe | edytuj kod

Plamy hipomelanotyczne na plecach chorego ze stwardnieniem guzowatym Naczyniakowłókniaki na skórze policzków i nosa 17-letniej chorej ze stwardnieniem guzowatym, cierpiącej na napady drgawek od dzieciństwa i opóźnionej umysłowo

Zmiany skórne w stwardnieniu guzowatym są bardzo różnorodne:

  • u pacjentów występują na twarzy tzw. guzki Pringle’a , których liczba wzrasta z wiekiem. Zmiany te określane kiedyś jako gruczolaki łojowe (adenoma sebaceum), histologicznie są raczej naczyniakowłókniakami (angiofibroma) i nie mają związku z gruczołami łojowymi; są to małe, żółtoróżowe grudki różnej wielkości, na ogół nie zlewające się ze sobą, zajmujące symetrycznie okolice łojotokowe: nos i przyśrodkowe części policzków. Niektórzy autorzy uważają je za patognomoniczne dla TSC. Zwykle pojawiają się w wieku około 5 lat, w późniejszym okresie wymagają różnicowania z trądzikiem młodzieńczym;
  • włókniaki płaskie okolicy czołowej (ang. fibrous plaques) – spotykane u 15-20% chorych, głównie u starszych dzieci, ale mogą pojawić się też u niemowląt. Histologicznie również są to angiofibromata;
  • uszypułowane włókniaki okolicy karkowej i szyjnej – nie są charakterystyczne dla stwardnienia guzowatego;
  • plamy barwnikowe koloru kawy z mlekiem (café au lait) – pojedyncze, płaskie i dobrze odgraniczone plamy, zlokalizowane głównie na tułowiu i kończynach; występują dopiero po okresie dojrzewania, więc ten objaw jest bardziej typowy dla choroby Recklinghausen'a.
  • plamy odbarwione w kształcie liścia (ang. leaf-shaped leukoderma), znamiona bezbarwne – występują u ponad 90% chorych[52], mają więc dużą wartość diagnostyczną. Często widoczne są dopiero w świetle lampy Wooda, chociaż trudności może sprawiać rozróżnienie ich od odbarwień innego pochodzenia. Plamy zlokalizowane w obrębie owłosionej skóry głowy albo powiek powodują odbarwienie pasma włosów bądź rzęs (poliosis);
  • plamy typu „confetti” (ang. „confetti” lesions) – są odmianą znamion bezbarwnych, zwykle spotykaną u osób dorosłych. Mają postać niewielkich (około 2–3 mm średnicy) plamek na skórze powierzchni wyprostnych kończyn, głównie przedramion i podudzi;
  • plamy szagrynowe (ang. shagreen patches) w okolicy krzyżowej i grzbietowej części tułowia – u około 20-30% pacjentów, mogą nie występować u młodszych dzieci[52]. Większość z nich ma średnicę od kilku do kilkunastu milimetrów i uniesioną, nierówną powierzchnię;
  • włókniaki okołopaznokciowe palców dłoni i stóp, tzw. guzki Koenena – są to różowe lub czerwonawe guzki, często mnogie, pojawiają się dopiero w okresie pokwitania albo u osób dorosłych.
  • na dziąsłach spotykane są brodawkowate wyrośla, również będące włókniakami. Nierzadkie są zmiany przerostowe dziąseł, zwykle jednak udaje się stwierdzić związek ich wystąpienia z wcześniejszym przyjmowaniem preparatów fenytoiny.

Narząd wzroku | edytuj kod

Duży guz na prawo od tarczy nerwu wzrokowego widoczny w badaniu oftalmoskopowym u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym

W siatkówce występują guzki hamartomatyczne, określane dawniej jako phacomata albo neurocytophacomata; histologicznie są to hamartomata astrocytarne (ang. retinal astrocytic hamartomas). Zazwyczaj są bezobjawowe. W badaniu oftalmoskopowym mają obraz szarobiałych guzków; stwierdzane są w każdym wieku, także u noworodków. Mnogie guzki siatkówki są uważane przez niektórych autorów za patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. Można wyróżnić trzy ich rodzaje[56]:

  • płaskie, półprzezroczyste, słabo odgraniczone od otoczenia (ang. flat, translucent lesions),
  • guzki typu „owocu morwy” (multinodular „mulberry” lesions),
  • guzki „mieszane” (transitional type lesions).

Częstość guzków hamartomatycznych siatkówki w jednym z badań określono na 44%; najczęstsze były guzki płaskie (70%), guzki typu „owocu morwy” stanowiły 55%, do typu pośredniego zakwalifikowano 9% guzków[56]. Inne zmiany narządu wzroku spotykane u pacjentów z TSC to krótkowzroczność, dalekowzroczność, astygmatyzm, zez, przegrupowanie barwnika siatkówki (areas of retinal depigmentation), naczyniakowłókniaki powiek, koloboma i, jako powikłanie wodogłowia, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego[56].

Płuca | edytuj kod

U pacjentów z TSC mogą wystąpić zmiany w miąższu płuca, polegające na rozplemie komórek zbliżonych do mięśniowych wokół oskrzeli, naczyń krwionośnych i chłonnych, prowadzącym do obturacji dróg oddechowych i torbielowatej destrukcji płuc, co określa się jako limfangioleiomiomatozę (lymphangioleiomyomatosis, LAM). Limfangioleiomiomatoza może być związana z TSC (TS-LAM) albo sporadyczna, spowodowana somatycznymi mutacjami genu TSC1 w tkankach układu oddechowego. Choroba występuje niemal wyłącznie u kobiet i zwykle jest diagnozowana u młodych dorosłych; na podstawie badań radiologicznych stwierdzono częstość limfangioleiomiomatozy u pacjentek ze stwardnieniem guzowatym na 26-39%[57][58]. Ostatnie badania potwierdzaja hipotezę, że zmiany te w TSC są w istocie przerzutami z nerkowych naczyniakomięśniakotłuszczaków, które zawsze współistnieją u pacjentów ze zdiagnozowaną limfangioleiomiomatozą[59][60]. Objawami choroby mogą być odma opłucnowa, narastająca duszność wysiłkowa, kaszel, krwioplucie. W RTG stwierdza się zazwyczaj rozdęcie płuc, zmiany siateczkowate, siateczkowato-guzkowe i małe torbiele. Często choroba przebiega jednak bezobjawowo[54]. Wynik badania metodą tomografii komputerowej albo rezonansu magnetycznego wykazuje obecność cienkościennych, okrągławych torbielek w obu płucach. Niekiedy choroba płuc jest na tyle poważna, że może wymagać przeszczepu płuc. Według danych z Mayo Clinic limfangioleiomiomatoza była trzecią, po patologiach nerek i mózgu, przyczyną zgonu pacjentów ze stwardnieniem guzowatym[61].

 Osobny artykuł: Limfangioleiomiomatoza.

Poza limfangioleiomiomatozą, w miąższu płuc pacjentów z TSC stwierdza się niekiedy wieloogniskową mikroguzkową hiperplazję pneumocytów (ang. multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH). Jest to rodzaj łagodnego rozrostu pneumocytów typu 2 (oskrzelikowych komórek maczugowatych), tworzących małe guzki widoczne radiologicznie, ale bezobjawowe[57][62]. Ponadto, u chorych na stwardnienie guzowate mogą powstawać jasnokomórkowe guzy (tzw. guzy „cukrowe”, ang. „sugar” tumors), które również są asymptomatyczne, i niekiedy tylko uciskają oskrzele[63].

Serce | edytuj kod

Obraz w echokardiografii mnogich guzów o charakterze rhabdomyomata w obydwu komorach serca noworodka z potwierdzonym rozpoznaniem stwardnienia guzowatego[64]

W mięśniu sercowym u około 50% pacjentów pediatrycznych z TSC stwierdza się mięśniaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyomata). U noworodków częstość może być jeszcze większa i sięgać 70-90%[54][65]. Guzy te często są bezobjawowe, ale mogą też dawać objawy w postaci zaburzeń rytmu serca. Niezwykłą cechą tych guzów jest ich samoistne ustępowanie zwykle po 2. roku życia. W jednym z badań u 20 na 24 pacjentów stwierdzono całkowitą regresję nowotworu[66]. Mogą być zdiagnozowane w USG płodu i są najczęstszym guzem serca rozpoznawanym in utero. Mięśniaki mogą być związane z niewydolnością serca u noworodka, u około połowy pacjentów z rhabdomyoma występują zaburzenia rytmu (tachykardia pochodzenia przedsionkowego, tachykardia pochodzenia komorowego, całkowity blok serca, zespół Wolffa-Parkinsona-White’a)[54]. Niektóre badania sugerują, że wielkość guzów serca zależy od wpływów hormonalnych (częstsze są w okresie pokwitania u dziewcząt)[65]. U dorosłych chorych ze stwardnieniem guzowatym są rzadkie.

Przewód pokarmowy | edytuj kod

U pacjentów ze stwardnieniem guzowatym stwierdzono dużą częstość polipów jelita grubego; szacuje się ją na 70-75% wśród dorosłych chorych[67]. Donoszono również o kazuistycznych przypadkach polipowatości żołądka u chorych z TSC[68]. Zmiany w jelicie grubym są bezobjawowe i nie są obarczone ryzykiem zezłośliwienia, stąd ich rozpoznanie w badaniu kolonoskopowym ma jedynie znaczenie w diagnostyce stwardnienia guzowatego (stanowią kryterium mniejsze).

Kości | edytuj kod

Zmiany torbielowate w kościach ujęte są w kryteriach rozpoznawania choroby jako kryterium mniejsze.

Trzustka | edytuj kod

Obok naczyniakomięśniakotłuszczaków donoszono o złośliwych zmianach nowotworowych, zwłaszcza typu guza insulinowego, w miąższu trzustki chorych z TSC[69][70][71][72].

Zęby | edytuj kod

Stosunkowo niedawno wykazano, że w stwardnieniu guzowatym charakterystyczne są zmiany w szkliwie. Ich częstość u chorych z typowo przebiegającym TSC w jednym z badań wyniosła 71%[73]. Zmiany te określa się jako „dołkowatą” hipoplazję szkliwa (ang. pitted enamel hypoplasia). Zasugerowano, że obecność tej cechy u krewnych pacjentów z pełnoobjawowym stwardnieniem guzowatym może świadczyć o występowaniu u nich poronnej postaci choroby[74].

Zmienności | edytuj kod

U poszczególnych osób ze stwardnieniem guzowatym może wystąpić różna część spośród powyższych zmian; od braku zmian, do niemal wszystkich znanych. Poniższa tabela podaje częstość występowania niektórych objawów klinicznych u osób ze zdiagnozowanym stwardnieniem guzowatym.

Częstość objawów klinicznych u dzieci (pogrupowanych wiekiem) ze stwardnieniem guzowatym[75]


.

Patomorfologia | edytuj kod

Poza gwiaździakiem podwyściółkowym olbrzymiokomórkowym pozostałe zmiany (naczyniakomięśniakotłuszczaki, guzy siatkówki, mięśniaki prążkowanokomórkowe serca, zmiany skórne) nie są w zasadzie nowotworami, ale zaburzeniami rozwojowymi. Jest przedmiotem kontrowersji, jaki dokładnie mają charakter: zmiany te określa się jako hamartoma, hamartia, hamartoblastoma albo choristoma[76]. Zestawienie tych informacji wraz z podsumowaniem możliwych zmian narządowych w TSC znajduje się w tabeli.

Poszczególne zmiany narządowe z reguły nie wymagają potwierdzenia histopatologicznego; najnowsze kryteria zalecają potwierdzenie w przypadku podejrzenia hamartoma wątroby, śledziony albo trzustki[77].

Rozpoznanie | edytuj kod

Rozpoznanie TSC standardowo stawiane jest na podstawie zmienionych kryteriów Gomeza ustalonych na TSC Consensus Conference w Annapolis, Maryland w 1998 roku (tabelka). Diagnozę TSC uważa się za definitywną, gdy spełnione są dwa większe kryteria albo jedno większe i dwa mniejsze; możliwą, gdy spełnione jest jedno większe i jedno mniejsze kryterium; podejrzenie TSC ma miejsce, gdy spełnione jest tylko jedno większe kryterium albo dwa lub więcej kryteriów mniejszych.
Nie ma patognomonicznych dla TSC objawów, co oznacza, że rozpoznanie musi uwzględniać liczne objawy, często nieuchwytne w niespecjalistycznym badaniu lekarskim. W rozpoznaniu konieczne jest badanie dermatologiczne, neurologiczne, okulistyczne (badanie dna oka), kardiologiczne (echokardiografia) i badania obrazowe – tomografia komputerowa mózgu, tomografia albo USG narządów jamy brzusznej, tomografia klatki piersiowej; także badanie EEG. Kluczowe jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i nierzadko przebadanie pozostałych członków rodziny, mogących posiadać poronną postać choroby.
Obecnie nie stawia się rozpoznania na podstawie wyników testów genetycznych[23]. Przyczyną jest duża zawodność testów spowodowana mnogością polimorfizmów genów TSC1/TSC2; nie bez znaczenia jest duża rozległość genów, zwiększająca koszt badania. Testy genetyczne mogą być przydatne w potwierdzeniu rozpoznania u chorych niespełniających wystarczających kryteriów rozpoznania klinicznego, a zwłaszcza u małych dzieci, u których część objawów jeszcze się nie rozwinęła. Test może być fałszywie dodatni w przypadku rzadkich allelicznych wariantów genów TSC1/TSC2, albo fałszywie ujemny. Może to prowadzić do groźnego w skutkach wykluczenia choroby u pacjentów ze słabo wyrażonymi objawami.
Testy genetyczne są także podstawą diagnozy prenatalnej stwardnienia guzowatego. Biopsja kosmków łożyskowych w pierwszym trymestrze na równi z echokardiografią serca mogącą wykryć częste już w okresie przedurodzeniowym mięśniaki prążkowanokomórkowe są metodami diagnostycznymi do rozważenia u dziecka kobiety chorej na TSC i (lub) dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku choroby[23]. Niedawne badania wykazały, że ultraszybkie badanie RM płodu już w 21. tygodniu ciąży może wykryć zmiany w mózgowiu, ale potrzebne są dalsze badania w tym kierunku[78]. W rezonansie magnetycznym i w tomografii komputerowej znaleziskiem mogą być ogniska encefalomalacji w mózgu.

Aktualnie obowiązujące kryteria diagnostyczne zostały przygotowane przez International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group w 2012 roku i opublikowane rok później[79]. Poza kryteriami klinicznymi, w dużej mierze analogicznymi do zaproponowanych w 1998, wprowadzono również kryterium genetyczne. Stwierdzenie patogennej mutacji genu TSC 1 lub TSC 2 umożliwia postawienie rozpoznania stwardnienia guzowatego.

Diagnostyka preimplantacyjna | edytuj kod

Diagnostyka preimplantacyjna to technika umożliwiająca wykrycie i zidentyfikowanie mutacji genetycznych w genomie zarodka powstałego dzięki technikom wspomaganego rozrodu jeszcze przed jego implantacją (zagnieżdżeniem) w jamie macicy matki. Dzięki diagnostyce preimplantacyjnej implantowane zostaną jedynie te zarodki, które pozbawione są danej wady genetycznej, co zwiększa szanse na prawidłową ciążę, donoszenie jej i urodzenie zdrowego dziecka.
Ogólne postępowanie w przypadku badania wykrywającego choroby jednogenowe, takie jak stwardnienie guzowate, polega na pobraniu jednej komórki zarodka, namnożeniu materiału genetycznego dzięki technice PCR i zhybrydyzowaniu uzyskanego materiału z sondami molekularnymi wykrywającymi badaną mutację[80] . Istnieje wiele technik wykrywania mutacji powodującej stwardnienie guzowate. Konkretna metoda zależy od ośrodka, w którym przeprowadzane jest badanie.
Jeżeli badanie będzie negatywne, zarodek jest implantowany do jamy macicy matki[81].

Różnicowanie | edytuj kod

W przypadku stwierdzenia przynajmniej dwóch zmian w różnych narządach, co zwykle spełnia kryteria rozpoznania i potwierdza diagnozę, różnicowanie jest zbędne. Natomiast niemal każda z szerokiego spektrum zmian narządowych w stwardnieniu guzowatym może występować jako zmiana izolowana. Szczególną trudność sprawić może różnicowanie trądziku młodzieńczego u starszych dzieci z opóźnieniem umysłowym i (lub) padaczką, zwłaszcza że zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym występują u większości chorych z padaczką. Trudności diagnostyczne sprawiają poronne postaci choroby u bliskich krewnych osoby chorej na TSC, wymagające skrupulatnego badania fizykalnego wykluczającego lub potwierdzającego chorobę; testy genetyczne mogą pomóc, szczególnie jeśli znane jest dokładne miejsce mutacji u probanta.
Zwapnienia okołokomorowe należy różnicować ze zwapnieniami powstającymi w przebiegu toksoplazmozy i cytomegalii; pomocne jest oznaczenie poziomu odpowiednich przeciwciał. Angiofibromata twarzy występują też w zespole mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1[82].

Leczenie | edytuj kod

Historia leczenia stwardnienia guzowatego | edytuj kod

Sukcesy w leczeniu pacjentów z TSC pojawiły się znacznie później. Pionierską operację usunięcia guzów kory mózgowej u siedmiu pacjentów z TSC przeprowadzili w 1966 roku Phanor Perot i Bryce Weir. W dwóch przypadkach udało się usunąć ognisko padaczkowe[83]. Mimo tego sukcesu do dziś jedynie kilku pacjentów ze stwardnieniem guzowatym zostało poddanych takiemu chirurgicznemu leczeniu[84]. W 1979 roku ukazała się klasyczna monografia Manuela Gómeza (1928-2006) „Tuberous Sclerosis”, systematyzująca wiedzę zdobytą w przeciągu blisko stu lat. Gomez podał też pierwsze kryteria diagnostyczne TSC[15]. W 2002 roku podjęto pierwsze próby kliniczne terapii pacjentów z TSC rapamycyną.

Obecne możliwości leczenia | edytuj kod

Leczenie chorych ze stwardnieniem guzowatym jest objawowe i polega na chirurgicznym usuwaniu guzów złośliwych i podawaniu leków przeciwpadaczkowych. Zalecenia terapeutyczne dla poszczególnych zmian narządowych wymienione są w tabelce. Zaleca się również usuwanie zmian skórnych na twarzy, które nie są obarczone ryzykiem zezłośliwienia, ale wywierają niekorzystny wpływ na psychikę dziecka (reakcje depresyjne). Metodą z wyboru jest laseroterapia[85]. Leczenie padaczki w TSC jest szczególnie trudne; napady są często oporne na działanie wielu leków. W napadach zgięciowych najlepsze wyniki uzyskuje się leczeniem wigabatryną[86] lub syntetycznymi preparatami ACTH.

Na etapie badań klinicznych są próby leczenia naczyniakomięśniakotłuszczaków, gwiaździaków i limfangioleiomiomatozy przy użyciu rapamycyny (Sirolimus). Wyniki określa się jako obiecujące[23]. W 2008 roku opublikowano pracę, w której u pacjentów z TSC leczonych sirolimusem stwierdzono zmniejszenie wielkości naczyniakomięśniakotłuszczaków i poprawę parametrów spirometrycznych u pacjentów z LAM. AML miały tendencję do zwiększania objętości po zaprzestaniu terapii[87]. Dalsze, randomizowane badania przeprowadzone na dużych grupach chorych, oceniały inny lek z grupy inhibitorów mTOR – ewerolimus. Rezultaty badania EXIST-1[88] i EXIST-2[89] doprowadziły do rejestracji leku w terapii guzów mózgu SEGA, które nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego oraz terapii guzów AML nerek. Podobnie jak w przypadku rapamycyny, pozytywny efekt utrzymuje się w czasie podawania leku. Przerwanie leczenia powoduje w ciągu kilku miesięcy ponowny wzrost guza. Podawanie inhibitorów mTOR wywiera prawdopodobnie pozytywny wpływ na wszystkie aspekty stwardnienia guzowatego[90]. Aktualnie badany jest wpływ tej formy terapii na napady padaczkowe i zaburzenia zachowania u chorych.

Dynamicznym zmianom podlega podejście do leczenia padaczki. Wstępne doniesienia naukowe wskazują, że podawanie chorym wigabatryny przed ujawnieniem się napadów, już na etapie stwierdzenia pierwszych nieprawidłowości w zapisie EEG, istotnie zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia w przyszłości ciężkich powikłań, takich jak upośledzenie umysłowe[91]. Obserwacje te legły u podstaw projektu naukowego EPISTOP koordynowanego przez Klinikę Neurologii, Epileptologii i Rehabilitacji Pediatrycznej Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie[92]. Jednym z celów projektu EPISTOP będzie potwierdzenie, że podawanie leków przeciwpadaczkowych już na etapie pojawienia się aktywnych zmian w zapisie EEG zwiększa skuteczność leczenia padaczki i znacznie zmniejsza jej lekooporność, a także w dużym stopniu zapobiega opóźnieniu umysłowemu. Drugim celem jest znalezienie tzw. biomarkerów rozwoju padaczki, czyli cząsteczek, które biorą udział w epileptogenezie.

Zalecenia | edytuj kod

Zalecane badania diagnostyczne u chorych z TSC według National Tuberous Sclerosis Association[93]:

Rokowanie | edytuj kod

Rokowanie u chorych z TSC zależy od ciężkości choroby i czasu jej rozpoznania. Zmiany narządowe u pacjentów ze stwardnieniem guzowatym zwiększają ich śmiertelność, jednak staranna opieka nad chorymi i regularne badania obrazowe pacjentów z rozpoznanym TSC znacznie wydłużyły życie chorych. Nierzadko pacjenci dożywają późnej starości[94].

Przypisy | edytuj kod

  1. a b Kothe, R. Zur Lehre der Talgdrüsengeschwülste. „Arch Dermatol Syph”. 68, s. 273-278, 1903. 
  2. Pierre Francois Olive Rayer Traité des maladies de la peau. Paryż, 1835
  3. Addison, T, Gull, W. On certain affection of the skin, vitiligoidea: (a) plana, (ß) tuberosa. „Guy's Hospital Reports (London)”. 7, s. 265-272, 1850-1851. 
  4. von Recklinghausen FD. Ein Herz von einem Neugeborenen, welches mehrere Theils nach aussen, Theils nach den Höhlen prominierende Tumoren trug. „Monatsschrift für Geburtskunde und Frauenkrankheiten (Berlin)”. 20, s. 1, 1862. 
  5. Bourneville, D-M. Sclérose tubéreuse des circonvolution cérébrales: Idiotie et épilepsie hemiplégique. „Archives de neurologie (Paris)”. 1, s. 81–9l, 1880. 
  6. Hartdegen A. Ein Fall von multipler Verhärtung des Grosshirns nebst histologisch eigenartigen harten Geschwülsten der Seitenventrikel (Glioma gangliocellulare) bei einem Neugeboren. „Arch Psychiatr Nervenkr”, s. 117-131, 1881. 
  7. a b Bourneville DM, Brissaud É. Encéphalite ou sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales. „Archives de neurologie (Paris)”. 1, s. 390–412, 1881. 
  8. Balzer F, Ménétrier P. Etude su r un cas d’adénomes sébacés de la face et du cuir chevelu. „Arch Physiol Norm Pathol (Série III)”. 6, s. 564-576, 1885. 
  9. Pringle, JJ. A case of congenital adenoma sebaceum. „British Journal of Dermatology (Oxford)”. 2, s. 1–14, 1890. 
  10. Koenen, J. Eine familäre hereditäre Form von tuberöser Sklerose. „Acta Psychiatr Scand”. 1, s. 813-821, 1932. 
  11. Schuster P. Beiträge zur Klinik der tuberösen Sklerose des Gehirns. „Dtsch Z Nervenheilk”. 50, s. 96-133, 1914. 
  12. Critchley M, Earl CJC. Tuberous sclerosis and allied condition. „Brain”. 55, s. 311-346, 1932. 
  13. Marcus H. „Svenska Làk Sallsk Forth”, 1924. 
  14. Van der Hoeve, J. Eye symptoms in tuberous sclerosis of the brain. „Trans Ophthalmol Soc UK”. 40, s. 329-334, 1920. 
  15. a b M.R. Gómez Tuberous Sclerosis, 1st Ed, New York: Raven Press, 1979 ​ISBN 0-89004-313-2​.
  16. Kirpicznik J. Ein Fall von Tuberoser Sklerose und gleichzeitigen multiplen Nierengeschwùlsten. „Virchow's Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin”. 202. 3, s. 258, 1910. 
  17. Berg, H. Vererbung der tuberösen Sklerose durch zwei bzw. drei Generationen. „Z Ges Neurol Psychiatr”. 19. s. 528-539. .
  18. EA Cockayne Inherited abnormalities of the skin and its appendages Oxford University Press, Londyn, 1933 s. 394
  19. Gunther M, Penrose LS. The genetics of epiloia. „J Genet”. 31, s. 413-430, 1935. 
  20. Edward Birchall Sherlock The Feeble-minded, A Guide to Study and Practice. Macmillan & Co., 1911
  21. Tuberous sclerosis 1; TSC1, omim.org [dostęp 2017-11-26]  (ang.).
  22. Lutembacher, R. Dysembryomes métatypique des reins. Carcinose submiliaire aigue du poumon avec emphysème généralisé et double pneumothorax. „Ann Med”. 5, s. 435-450, 1918. 
  23. a b c d e f g h i Yates, JRW. Tuberous sclerosis. „European Journal of Human Genetics”. 14, s. 1065-1073, 2006. 
  24. Hyman, MH, Whittemore, VH. National Institutes of Health consensus conference: tuberous sclerosis complex. „Arch Neurol”. 57. 5, s. 662-665, 2000. PMID: 10815131
  25. Dawson, J. Pulmonary tuberous sclerosis and its relationship to other forms of the disease. „Q J Med”. 23. 90, s. 113-145, 1954. PMID: 13155770
  26. Paulson GW, Lyle CB. Tuberous sclerosis. „Dev Med Child Neurol”. 8. 5, s. 571-586, 1966. PMID: 5972879
  27. Nevin, NC, Pearce, WG. Diagnostic and genetical aspects of tuberous sclerosis. „J Med Genet”. 5. 4, s. 273-80, 1968. PMID: 5713638
  28. Zaremba, J. Tuberous sclerosis: a clinical and genetical investigation. „J Ment Defic Res”. 12, s. 63-80, 1968. PMID: 5690984
  29. Singer, K. Genetic aspects of tuberous sclerosis in a Chinese population. „Am J Hum Genet”. 21. 1, s. 33-40, 1971. PMID: 5581979
  30. Sampson JR, Scahill SJ, Stephenson JB, Mann L, Connor JM. Genetic aspects of tuberous sclerosis in the west of Scotland. „J Med Genet”. 26. 1, s. 28-31, 1989. PMID: 2918523
  31. Shepherd CW, Beard CM, Gomez MR, Kurland LT, Whisnant JP. Tuberous sclerosis complex in Olmsted County, Minnesota, 1950-1989. „Arch Neurol”. 48. 4, s. 400-401, 1991. PMID: 2012513
  32. Ahlsén G, Gillberg IC, Lindblom R, Gillberg C. Tuberous sclerosis in Western Sweden. A population study of cases with early childhood onset. „Arch Neurol”. 51. 1, s. 76-81, 1994. PMID: 8274113
  33. Fryer, AE, Chalmers, A, Connor, JM, Fraser, I, Povey, S, Yates, AD, Yates, JR, Osborne, JP. Evidence that the gene for tuberous sclerosis is on chromosome 9. „Lancet”. 1. 8534, s. 659-61, 1987. PMID: 2882085
  34. Kandt, RS, Haines, JL, Smith, M, Northrup, H, Gardner, RJ, Short, MP, Dumars, K, Roach, ES, Steingold, S, Wall, S, Blanton, SH, Flodman, P, Kwiatkowski, DJ, Jewell, A, Weber, JL, Roses, AD, Pericak-Vance, MA. Linkage of an important gene locus for tuberous sclerosis to a chromosome 16 marker for polycystic kidney disease. „Nature Genetics”. 1, s. 37-41, 1992. PMID: 1303246
  35. European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium. Identification and characterization of the tuberous sclerosis gene on chromosome 16. „Cell”. 75. 7, s. 1305-15, 1993. 
  36. van Slegtenhorst, M, de Hoogt, R, Hermans, C, Nellist, M, Janssen, B, Verhoef, S, Lindhout, D, van den Ouweland, A, Halley, D, Young, J, Burley, M, Jeremiah, S, Woodward, K, Nahmias, J, Fox, M, Ekong, R, Osborne, J, Wolfe, J, Povey, S, Snell, RG, Cheadle, JP, Jones, AC, Tachataki, M, Ravine, D, Sampson, JR, Reeve, MP, Richardson, P, Wilmer, F, Munro, C, Hawkins, TL, Sepp, T, Ali, JB, Ward, S, Green, AJ, Yates, JR, Kwiatkowska, J, Henske, EP, Short, MP, Haines, JH, Jóźwiak, S, Kwiatkowski, DJ. Identification of the tuberous sclerosis gene TSC1 on chromosome 9q34. „Science”. 277. 5327, s. 805-808, 1997. PMID: 9242607
  37. Knudson, A. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 68. 4, s. 820-823, 1971. PMID: 5279523
  38. Carsillo, T, Astrinidis, A, Henske, EP. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis. „Proc Natl Acad Sci U S A”. 97. 11, s. 6085-6090, 2000. PMID: 10823953
  39. Becker, AJ, Urbach, H, Scheffler, B, Baden, T, Normann, S, Lahl, R, Pannek, HW, Tuxhorn, I, Elger, CE, Schramm, J, Wiestler, OD, Blümcke, I. Focal cortical dysplasia of Taylor's balloon cell type: mutational analysis of the TSC1 gene indicates a pathogenic relationship to tuberous sclerosis. „Ann Neurol”. 52. 1, s. 29-37, 2002. PMID: 12112044
  40. Kwiatkowski DJ, Manning BD. Tuberous sclerosis: a GAP at the crossroads of multiple signaling pathways. „Hum Mol Genet”. 14. 2 (Spec), s. R251-8, 2005. PMID: 16244323
  41. Shepherd CW, Houser OW, Gomez MR. MR findings in tuberous sclerosis complex and correlation with seizure development and mental impairment. „Am J Neuroradiol”. 16, s. 149-155, 1995. PMID: 7900584
  42. a b Inoe Y, Nemoto Y, Murata R, Tashiro T, Shakudo M, Kohno K, Matsuoka O, Mochizuki K. CT and MR imaging of cerebral tuberous sclerosis. „Brain Dev”. 20, s. 209-221, 1998. PMID: 9661965
  43. a b c Griffiths, PD, Martland, TR. Tuberous sclerosis complex: The role of neuroradiology. „Neuropediatrics”. 28, s. 244-252, 1997. PMID: 9413002
  44. a b Goodman M, Lamm SH, Engel A, Shepherd CW, Houser OW, Gomez MR. Cortical tuber count: a biomarker indicating neurologic severity of tuberous sclerosis complex. „J Child Neurol”. 2. s. 85-90. PMID: 9075016
  45. Park, SH, Pepkowitz, SH, Kerfoot, C, De Rosa MJ, Poukens V, Wienecke R, DeClue JE, Vinters HV. Tuberous sclerosis in a 20-week gestation fetus: immunohistochemical study. „Acta Neropathol (Berlin)”. 94. 2, s. 180-186, 1997. PMID: 9255394
  46. a b c d DiMario Jr., FJ. Brain Abnormalities in Tuberous Sclerosis Complex. „J Child Neurol”. 9, s. 650-657, 2004. PMID: 15563010
  47. Iwasaki S, Nakagawa H, Kichikawa K, Fukusumi A, Watabe Y, Kitamura K, Otsuji H, Ohishi H, Uchida H. MR and CT of tuberous sclerosis: linear abnormalities in the cerebral white matter. „AJNR Am J Neuroradiol”. 11. 5, s. 1029-1034, 1990. PMID: 2120978
  48. Vigliano P, Canavese C, Bobba B, Genitori L, Papalia F, Padovan S, Forni M. Transmantle dysplasia in tuberous sclerosis: clinical features and surgical outcome in four children. „J Child Neurol”. 10. s. 752-758. PMID: 12546430
  49. Woo CLF, Chuang SH, Becker LE, Jay V, Otsubo H, Rutka JT, Snead OC. Radiologic-pathologic correlation in focal cortical dysplasia and hemimegalencephaly in 18 children. „Pediatr Neurol”. 4. s. 295-303. PMID: 11704398
  50. Smalley SL. Autism and tuberous sclerosis. „J Autism Dev Disord”. 5, s. 407-414, 1998. PMID: 9813776
  51. Joinson C, O’Callaghan FJ, Osborne JP, Martyn C, Harris T, Bolton PF. Learning disability and epilepsy in an epidemiological sample of individuals with tuberous sclerosis complex. „Psychol Med”. 33. 2, s. 335-344, 2003. PMID: 12622312
  52. a b c d Roach, E, Sparagana, S. Diagnosis of tuberous sclerosis complex. „Journal of Child Neurology”. 19. 9, s. 643-649, 2004. PMID: 15563009
  53. Saxena A, Alport EC, Custead S, Skinnider LF. Molecular analysis of clonality of sporadic angiomyolipoma. „J Pathol”. 189. 1, s. 79-84, 1999. PMID: 10451492
  54. a b c d Crino PB, Nathanson KL, Henske EP. Medical Progress: The Tuberous Sclerosis Complex. „The New England Journal of Medicine”. 355. 13, s. 1345-1356, 2006. PMID: 17005952
  55. Jozwiak S, Michalowicz R, Pedich M, Rajszys P. Hepatic hamartoma in tuberous sclerosis. „Lancet”. 339. 8786, 1992. PMID: 1346030
  56. a b c Rowley SA, O’Callaghan FJ, Osborne JP. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. „Br J Ophthalmol”. 85. 4, s. 420-423, 2001. PMID: 11264130
  57. a b Franz, DN, Brody, A, Meyer, C, Leonard, J, Chuck, G, Dabora, S, Sethuraman, G, Colby, TV, Kwiatkowski, DJ, McCormack, FX. Mutational and radiographic analysis of pulmonary disease consistent with lymphangioleiomyomatosis and micronodular pneumocyte hyperplasia in women with tuberous sclerosis. „Am J Respir Crit Care Med”. 164. 4, s. 661-668, 2001. PMID: 11520734
  58. Costello LC, Hartman TE, Ryu JH. High frequency of pulmonary lymphangioleiomyomatosis in women with tuberous sclerosis complex. „Mayo Clin Proc”. 75. 6, s. 591-594, 2000. PMID: 10852420
  59. Karbowniczek M, Astrinidis A, Balsara BR, Testa JR, Lium JH, Colby TV, McCormack FX, Henske EP. Recurrent lymphangiomyomatosis after transplantation: genetic analyses reveal a metastatic mechanism. „Am J Respir Crit Care Med”. 167. 7. s. 976-82. PMID: 12411287
  60. Henske, EP. Metastasis of benign tumor cells in tuberous sclerosis complex. „Genes, Chromosomes & Cancer”. 38. 4, s. 376-381, 2003. PMID: 14566858
  61. Shepherd, CW, Gomez, MR, Lie, JT, Crowson, CS. Causes of death in patients with tuberous sclerosis. „Mayo Clin Proc”. 66. 8, s. 792-796, 1992. PMID: 1861550
  62. Franz, DN. Non-neurologic manifestations of tuberous sclerosis complex. „J Child Neurol”. 19, s. 690-698, 2004. PMID: 15563016
  63. Flieder DB, Travis WD. Clear cell „sugar” tumor of the lung: association with lymphangioleiomyomatosis and multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia in a patient with tuberous sclerosis. „Am J Surg Pathol”. 10, s. 1242-1247, 1997. PMID: 9331299
  64. Orhan Uzun, Dirk G Wilson, Gordon M Vujanic, Jonathan M Parsons, Joseph V De Giovanni. Cardiac tumours in children. „Orphanet Journal of Rare Diseases”. 2. 11, 2007. 
  65. a b Jóźwiak, S, Kawalec W, Dłużewska J, Daszkowska J, Mirkowicz-Malek M, Michałowicz R. Cardiac tumours in tuberous sclerosis: their incidence and course. „Eur J Pediatr”. 153. 3, s. 155-157, 1994. PMID: 8181495
  66. Smythe, JF, Dyck, JD, Smallhorn, JF, Freedom, RM. Natural history of cardiac rhabdomyoma in infancy and childhood. „Am J Cardiol”. 68. 8, s. 831, 1991. PMID: 2239731
  67. Gould SR, Stewart JB, Temple LN. Rectal polyposis in tuberous sclerosis. „J Ment Defic Res”. 34, s. 465-473, 1990. PMID: 2077134
  68. Kim BK, Kim YI, Kim WH. Hamartomatous gastric polyposis in a patient with tuberous sclerosis. „J Korean Med Sci”. 4, s. 467-70, 2000. PMID: 10983700
  69. Alexakis N, Connor S, Ghaneh P, Lombard M, Smart HL, Evans J, Hughes M, Garvey CJ, Vora J, Vinjamuri S, Sutton R, Neoptolemos JP. Hereditary pancreatic endocrine tumours. „Pancreatology”. 4. 5, s. 417-433, 2004. PMID: 15249710
  70. Eledrisi MS, Stuart CA, Alshanti M. Insulinoma in a patient with tuberous sclerosis: is there an association?. „Endocr Pract”. 8. 2, s. 109-112, 2002. PMID: 11942775
  71. Verhoef S, van Diemen-Steenvoorde R, Akkersdijk WL, Bax NM, Ariyurek Y, Hermans CJ, van Nieuwenhuizen O, Nikkels PG, Lindhout D, Halley DJ, Lips K, van den Ouweland AM. Malignant pancreatic tumour within the spectrum of tuberous sclerosis complex in childhood. „Eur J Pediatr”. 158. 4, s. 284-287, 1999. PMID: 10206124
  72. Kim H, Kerr A, Morehouse H. The association between tuberous sclerosis and insulinoma. „AJNR Am J Neuroradiol”. 7, s. 1543-4, 1995. PMID: 7484652
  73. Lygidakis, NA, Lindenbaum, RH. Pitted enamel hypoplasia in tuberous sclerosis patients and first-degree relatives. „Clin Genet”. 32, s. 216-221, 1987. PMID: 3677460
  74. Flanagan, N, O’Connor, WJ, McCartan, B, Miller, S, McMenamin, J, Watson, R. Developmental enamel defects in tuberous sclerosis: a clinical genetic marker?. „J Med Genet”. 34, s. 637-639, 1997. PMID: 9279754
  75. Paolo Curatolo: Tuberous Sclerosis Complex: From Basic Science to Clinical Phenotypes. London: MacKeith Press, 2003. ISBN 1-898683-39-5.
  76. Mizuguchi, M. Abnormal giant cells in the cerebral lesions of tuberous sclerosis complex. „Congenital Anomalies (Kioto)”. 47, s. 2-8, 2007. PMID: 17300684
  77. a b Roach, ES, Gomez, MR, Northrup, H. Tuberous sclerosis complex consensus conference: Revised clinical diagnostic criteria. „J Chil Neurol”. 13, s. 624-628, 1998. PMID: 9881533
  78. Levine, D, Barnes, P, Korf, B, Edelman, R. Tuberous sclerosis in the fetus: second-trimester diagnosis of subependymal tubers with ultrafast MR imaging. „Am J Roentgenol”. 175, s. 1067-1069, 2000. PMID: 11000167
  79. Hope Northrup. Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. „Pediatric Neurology”. 49 (243-254), 2013. 
  80. ESHRE: Guidelines for PCR based PGD.
  81. ESHRE: Guidelines for FISH-based PGD.
  82. Pack S, Turner ML, Zhuang Z, Vortmeyer AO, Böni R, Skarulis M, Marx SJ, Darling TN. Cutaneous tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type 1 show allelic deletion of the MEN1 gene. „J Invest Dermatol”. 110. 4, s. 438-440, 1998. PMID: 9540988
  83. Perot, P, Weir, B, Rasmussen, T. Tuberous sclerosis. Surgical therapy for seizures. „Archives of Neurology”. 15. 5, s. 498-506, 1966. PMID: 5955139
  84. Bebin, EM, Kelly, PJ, Gomez, MR. Surgical treatment for epilepsy in cerebral tuberous sclerosis. „Epilepsia”. 34. 4, s. 651-657, 1993. PMID: 8330575
  85. Papadavid E, Markey A, Bellaney G, Walker NP. Carbon dioxide and pulsed dye laser treatment of angiofibromas in 29 patients with tuberous sclerosis. „Br J Dermatol”. 147. 2, s. 337-342, 2002. PMID: 12174108
  86. Hancock E, Osborne JP. Vigabatrin in the treatment of infantile spasms in tuberous sclerosis: literature review. „J Child Neurol”. 14, s. 71-74, 1999. PMID: 10073425
  87. Bissler JJ. Sirolimus for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleiomyomatosis. „The New England Journal of Medicine”. 358. 2, s. 140-151, 2008. 
  88. David Franz. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. „Lancet”. 381, s. 125-132, 2013. 
  89. John Bissler. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. „Lancet”. 381, s. 817-824, 2013. 
  90. Katarzyna Kotulska. Possible preventionof tuberous sclerosiscomplex lesions.. „Pediatrics”. 132, s. 239-242, 2013. 
  91. Sergiusz Jóźwiak. Antiepileptic treatment before the onset of seizures reduces epilepsy severity and risk of mental retardation in infants with tuberous sclerosis complex.. „European Journal of Paediatric Neurology”. 15, s. 424-431, 2011. 
  92. EPISTOP.
  93. Roach ES, Di Mario FJ, Kandt RS, Nothrup H. Tuberous sclerosis consensus conference: recommendations for diagnostic evaluation. „J Child Neurology”. 14, s. 401-417, 1999. PMID: 10385849
  94. Schnitzer B. Tuberous sclerosis complex. Report of a 62-year-old patient who died of renal involvement. „Arch Pathol”. 76, s. 626-632, 1963. PMID: 14059381

Linki zewnętrzne | edytuj kod


Zapoznaj się z zastrzeżeniami dotyczącymi pojęć medycznych i pokrewnych w Wikipedii.

Na podstawie artykułu: "Stwardnienie guzowate" pochodzącego z Wikipedii
OryginałEdytujHistoria i autorzy