Stoczył 310 amatorskich pojedynków, z których 300 zakończył zwycięsko. Odnosił sukcesy w różnych turniejach juniorskich, a w 2004 został amatorskim mistrzem Stanów Zjednoczonych w kategorii lekkopółśredniej. W tym samym roku uczestniczył też w amerykańskich eliminacjach przedolimpijskich, jednak odpadł w finale tego turnieju i nie pojechał na igrzyska do Aten[1].
Na zawodowstwo przeszedł w maju 2004. Do końca 2007 stoczył trzynaście zwycięskich pojedynków. 19 stycznia 2008 pokonał zdecydowanie na punkty byłego mistrza świata federacji WBO, DeMarcusa Corleya[2]. Po tym pojedynku stoczył cztery kolejne zwycięskie walki, a następnie stanął przed szansą wywalczenia wakującego tytułu mistrza świata federacji WBC. 1 września 2009 zmierzył się z Juniorem Witterem. W przerwie między ósmą i dziewiątą rundą Witter został najpierw ostrzeżony przez sędziego, aby przestał klinczować, a chwilę później sam zrezygnował z kontynuowania pojedynku i nie wyszedł do walki w dziewiątej rundzie, tłumacząc się później, że odnowiła mu się kontuzja łokcia. Do czasu przerwania walki Alexander wygrywał pojedynek u wszystkich sędziów w stosunku 80-72, 79-73 i 79-73[3].
6 marca 2010 doszło do walki unifikacyjnej z mistrzem świata IBF, Juanem Urango. Amerykanin wygrał przez techniczny nokaut w ósmej rundzie – Urango dwukrotnie w tej rundzie leżał na deskach, a po drugim liczeniu sędzia zdecydował się przerwać pojedynek[4].
30 stycznia 2011 Devon doznał swojej pierwszej porażki z Timothym Bradleyem i stracił pas mistrzowski federacji WBC. Pojedynek zakończył się w dziesiątej rundzie po tym, jak obaj bokserzy zderzyli się głowami. Chwilę później lekarz uznał, że Alexander nie jest zdolny do dalszej walki. W tym momencie na punkty jednogłośnie (98-93, 97-93, 96-95) prowadził Bradley. Na ring powrócił 25 czerwca 2011 pokonując niejednogłośnie Lucasa Matthysse, dodatkowo był liczony w czwartej rundzie[5]. 25 lutego 2012 pokonał jednogłośną decyzją mistrza świata WBA Marcosa Rene Maidane[6].
21 października 2012 Devon Alexander, po niezbyt ciekawej i uczciwej walce pokonał na punkty, byłego już mistrza świata Randall Baileya. Sędziowie punktowali jednogłośnie na korzyść Alexandra (116-110, 115-111, 117-109). Stawką pojedynku było mistrzostwo świata wagi półśredniej federacji IBF.
13 grudnia 2014 w Las Vegas w Nevadzie, przegrał jednogłośnie na punktu w stosunku 109:119 110:118 i 108:120 z Anglikiem Amirem Khanem.
4 sierpnia 2015 w Nowym Jorku przegrał niejednogłośną decyzją sędziów ( 114:113 Alexander i dwukrotnie 115:112 Berto) z Andre Berto (32-5, 24 KO) .