TDP-43


TDP-43 w encyklopedii

Z Wikipedii, wolnej encyklopedii Przejdź do nawigacji Przejdź do wyszukiwania Struktura białka TDP-43

TDP-43białko składające się z 414 reszt aminokwasowych, o masie 43 kDa, u ludzi kodowane przez gen TARDBP, który ulega ekspresji w niemalże wszystkich typach tkanek.

Budowa i funkcje | edytuj kod

Pierwszą opisaną funkcją białka TDP-43 było wiązanie się do sekwencji DNA TAR i hamowanie transkrypcji w genomie ludzkiego wirusa niedoboru odporności HIV-1[1].

TDP-43 jest zlokalizowane głównie w jądrze komórkowym, gdzie pełni większość swoich funkcji. TDP-43, ze względu na charakterystyczne elementy strukturalne, zaliczane jest do rodzinny heterogennych rybonukleoprotein, do której należą czynniki regulujące mechanizmy związane z metabolizmem kwasów rybonukleinowych (RNA). Wyróżniająca cechą heterogennych rybonukleoprotein jest zdolność wiązania dwu- jak i jednoniciowego DNA oraz RNA. W przypadku TDP-43 tą funkcję zapewniają dwa motywy – RRM1 i RRM2. RRM1 jest kluczowy do rozpoznawania dwuzasadowych powtórzeń (TG)n w DNA i (UG)n w RNA, do których TDP-43 ma wysokie powinowactwo[2]. RRM2 jest niezbędny dla formowania właściwego strukturalnie kompleksu białkowo-nukleinowego[3].

W wyniku oddziaływania obydwu motywów z sekwencjami docelowymi TDP-43 bierze udział w regulacji transkrypcji, alternatywnego składania RNA[4], uczestniczy w procesie obróbki miRNA oraz hamuje włączanie do mRNA eksonów kryptycznych, których obecność w cząsteczce transkryptu przekłada się na zmianę ramki odczytu lub wprowadzenie przedwczesnego kodonu STOP, co skutkuje kierowaniem takiego RNA do degradacji[5].

Karboksylowy koniec TDP-43, określany jako region bogaty w glicynę, pośredniczy interakcjom z innymi białkami[6]. Umiejętność wiązania białek jest jedną z ważniejszych cech TDP-43, warunkującą sporą część jego funkcji związanych z procesowaniem RNA.

TDP-43, pomimo że lokalizuje się głównie w jądrze komórkowym, jest również zaangażowane w procesy, które odbywają się w części cytoplazmatycznej. Analogicznie do innych białek z rodziny heterogennych rybonukleoprotein pewna pula TDP-43 stale przemieszcza się między jądrem komórkowym a cytoplazmą, co jest możliwe dzięki sekwencjom tworzącym sygnał lokalizacji jądrowej oraz sygnał transportu z jądra[4]. TDP-43 odpowiada za transport dojrzałego mRNA z jądra komórkowego do rybosomów oraz za stabilizację mRNA w obrębie cytoplazmy. Jest także jednym z białek wchodzących w skład tzw. granul stresowych, białkowo-nukleinowych kompleksów, których rolą jest lokalne zahamowanie translacji w niekorzystnych warunkach[7].

Zaobserwowano lokalizację TDP-43 w wypustkach dendrytycznych, gdzie w wyniku pobudzenia, wspólnie z białkami FMRP i Staufen1, tworzy granule RNA. Zasugerowano, że poprzez zaangażowanie białka TDP-43 w regulację transportu cząsteczek RNA oraz lokalnej translacji TDP-43 bierze udział w modulacji procesów plastyczności neuronalnej, które leżą u podstaw uczenia się i pamięci[8].

W stanach fizjologicznych podlega degradacji w ramach ubikwitynozależnej proteolizy w proteasomie.

Znaczenie kliniczne | edytuj kod

Wtrącenia dodatnie TDP-43 (brązowe) w neuronach ruchowych w przypadku stwardnienia zanikowego bocznego

W 2006 roku odkryto związek białka TDP-43 z procesami zwyrodnieniowymi komórek nerwowych. TDP-43 zostało wówczas zidentyfikowane jako główna składowa agregatów białkowych występujących w przypadkach stwardnienia zanikowego bocznego i otępienia czołowo-skroniowego[9].

Charakterystyczna dla stanu fizjologicznego dystrybucja jądrowa TDP-43 w warunkach chorobowych zostaje przesunięta w stronę lokalizacji cytoplazmatycznej. Procesowi temu towarzyszy zwykle zanikanie sygnału jądrowego, co zaobserwowano zarówno w komórkach nerwowych, jak i glejowych tkanek zmiennych.

W stanach patologicznych TDP-43 akumuluje się w cytoplazmie w postaci ubikwitynylowanych inkluzji[9]. TDP-43 tworzy w cytoplazmie wtręty o różnym kształcie, od fibrylarnych po paciorkowate. W skład typowych patologicznych agregatów TDP-43 wchodzą głównie C-końcowe fragmenty o masie około 25 kDa[9]. TDP-43 jest substratem dla proteolitycznych kaspaz i wydaje się, że te enzymy są w części odpowiedzialne za cięcie TDP-43 w chorobach neurozwyrodnieniowych[10]. Kolejnym znacznikiem biologicznym nieprawidłowych depozytów TDP-43 jest nadmierna fosforylacja[9], która dotyczy głównie reszt serynowych końca karboksylowego, umiejscowionych w pozycjach 409 i 410[11] oraz w mniejszym stopniu Ser 379 oraz Ser 403/404[12], które są najprawdopodobniej tworzone przez kinazy kazeinowe CK-1 i CK-2.

Przypisy | edytuj kod

  1. S.H.S.H. Ou S.H.S.H. i inni, Cloning and characterization of a novel cellular protein, TDP-43, that binds to human immunodeficiency virus type 1 TAR DNA sequence motifs, „Journal of Virology”, 69 (6), 1995, s. 3584–3596, ISSN 0022-538X, PMID7745706, PMCIDPMC189073 [dostęp 2019-10-26] .
  2. Youhna M.Y.M. Ayala Youhna M.Y.M. i inni, Human, Drosophila, and C.elegans TDP43: nucleic acid binding properties and splicing regulatory function, „Journal of Molecular Biology”, 348 (3), 2005, s. 575–588, DOI10.1016/j.jmb.2005.02.038, ISSN 0022-2836, PMID15826655 [dostęp 2019-10-26] .
  3. E.E. Buratti E.E., F.E.F.E. Baralle F.E.F.E., Characterization and functional implications of the RNA binding properties of nuclear factor TDP-43, a novel splicing regulator of CFTR exon 9, „The Journal of Biological Chemistry”, 276 (39), 2001, s. 36337–36343, DOI10.1074/jbc.M104236200, ISSN 0021-9258, PMID11470789 [dostęp 2019-10-26] .
  4. a b I.-FanI.F. Wang I.-FanI.F., Lien-SzuL.S. Wu Lien-SzuL.S., C.-K. JamesC.K.J. Shen C.-K. JamesC.K.J., TDP-43: an emerging new player in neurodegenerative diseases, „Trends in Molecular Medicine”, 14 (11), 2008, s. 479–485, DOI10.1016/j.molmed.2008.09.001, ISSN 1471-4914, PMID18929508 [dostęp 2019-10-26] .
  5. Jonathan P.J.P. Ling Jonathan P.J.P. i inni, TDP-43 repression of nonconserved cryptic exons is compromised in ALS-FTD, „Science”, 349 (6248), 2015, s. 650–655, DOI10.1126/science.aab0983, ISSN 1095-9203, PMID26250685, PMCIDPMC4825810 [dostęp 2019-10-26] .c?
  6. Lionel M.L.M. Igaz Lionel M.L.M. i inni, Expression of TDP-43 C-terminal Fragments in Vitro Recapitulates Pathological Features of TDP-43 Proteinopathies, „The Journal of Biological Chemistry”, 284 (13), 2009, s. 8516–8524, DOI10.1074/jbc.M809462200, ISSN 0021-9258, PMID19164285, PMCIDPMC2659210 [dostęp 2019-10-26] .
  7. ClaudiaC. Colombrita ClaudiaC. i inni, TDP-43 is recruited to stress granules in conditions of oxidative insult, „Journal of Neurochemistry”, 111 (4), 2009, s. 1051–1061, DOI10.1111/j.1471-4159.2009.06383.x, ISSN 1471-4159, PMID19765185 [dostęp 2019-10-26] .
  8. I.-FanI.F. Wang I.-FanI.F. i inni, TDP-43, the signature protein of FTLD-U, is a neuronal activity-responsive factor, „Journal of Neurochemistry”, 105 (3), 2008, s. 797–806, DOI10.1111/j.1471-4159.2007.05190.x, ISSN 1471-4159, PMID18088371 [dostęp 2019-10-26] .
  9. a b c d ManuelaM. Neumann ManuelaM. i inni, Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis, „Science”, 314 (5796), 2006, s. 130–133, DOI10.1126/science.1134108, ISSN 1095-9203, PMID17023659 [dostęp 2019-10-26] .c?
  10. Yong-JieY.J. Zhang Yong-JieY.J. i inni, Aberrant cleavage of TDP-43 enhances aggregation and cellular toxicity, „Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”, 106 (18), 2009, s. 7607–7612, DOI10.1073/pnas.0900688106, ISSN 1091-6490, PMID19383787, PMCIDPMC2671323 [dostęp 2019-10-26] .
  11. YukiY. Inukai YukiY. i inni, Abnormal phosphorylation of Ser409/410 of TDP-43 in FTLD-U and ALS, „FEBS letters”, 582 (19), 2008, s. 2899–2904, DOI10.1016/j.febslet.2008.07.027, ISSN 0014-5793, PMID18656473 [dostęp 2019-10-26] .
  12. MasatoM. Hasegawa MasatoM. i inni, Phosphorylated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis, „Annals of Neurology”, 64 (1), 2008, s. 60–70, DOI10.1002/ana.21425, ISSN 1531-8249, PMID18546284, PMCIDPMC2674108 [dostęp 2019-10-26] .
Na podstawie artykułu: "TDP-43" pochodzącego z Wikipedii
OryginałEdytujHistoria i autorzy